関節リウマチにおける細胞内シグナル伝達経路
関節リウマチの疾患進行には細胞内の複数のシグナル伝達経路が関与しています。シグナル伝達経路の阻害剤が関節リウマチの治療薬（JAK阻害剤）として既に使用されており、現在新たな薬として開発中のものもあります。
文献1］より
1）JAK-STATシグナル伝達経路
JAK (Janus-activated Kinase)-STAT (Signal Transduction and Activator of Transcription) シグナル伝達経路は、サイトカインシグナル伝達にとって最も重要なシグナル伝達経路の1つであり、関連するサイトカインがその受容体に結合すると、JAK/STAT シグナル伝達経路が活性化されます。このシグナル伝達経路は、細胞の分化、増殖、アポトーシス、免疫機能において重要な役割を果たしていると考えられており、炎症や免疫機能の調節において特に重要です。多くの最近の研究により、JAK-STATシグナル伝達経路が 関節リウマチの滑膜などで異常に活性化されることが判明しました。
JAKファミリーには、JAK1、JAK2、JAK3、および TyK2 (Tyrosine Kinase 2) の 4 つのメンバーがあります。JAK3は血液、血管平滑筋、内皮細胞でのみ発現しますが、JAK1、JAK2、およびTyK2は複数の細胞で広く発現しています。JAK1は、IFN-γやIL-6などのさまざまなサイトカインに関連するシグナル伝達に関与しており、これらのサイトカインが結合して受容体複合体を形成し、JAK1キナーゼを活性化し、関節リウマチ、白斑、乾癬の発症に関与します。JAK2は、IL-6R、IL-12Rβ、IFN-γ R2 など、炎症反応や自己免疫反応で機能する受容体を含む複数の受容体を介したシグナル伝達に関与し、血液疾患、糖尿病、癌、自己免疫疾患などのさまざまな疾患に関連していることが知られています。正常な健康な人と比較して、関節リウマチ患者の滑膜組織におけるJAK2の発現は著しく増加しています。JAK3は、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、および IL-21に関連するシグナル伝達経路に関与し、T細胞の分化、増殖、および成長において重要な役割を果たします。Tyk2は IFN、IL-6、IL-10、IL-12、IL-23によって活性化される可能性があり、Tyk2 の選択的阻害は 関節リウマチの治療に役割を果たします。
STATは、転写活性化とシグナル伝達機能の両方を持つ細胞質タンパク質のファミリーで、STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6が含まれます。STAT1は主に IL-6、IL-10、IFN-γなどのサイトカインによって活性化されます。現在、STAT1は 関節リウマチの滑膜炎において保護的役割と病原性役割の両方を果たしていることが証明されています。IFN-λとIFN-α/β のみが STAT2 を活性化します。STAT2は、STAT1とインターフェロンの調節因子との相互作用により、関節リウマチの炎症に関与していることが示されています。STAT3はIL-6、IL-10、IFN-α/β、およびその他のサイトカインによって活性化され、関節リウマチ滑膜細胞の異常な増殖（Fibroblast-Like Synovial 【FLS】細胞のアポトーシスの阻害など）を調節し、関節リウマチの臨床症状をさらに悪化させる可能性があります。STAT3は関節リウマチのCD4+ T細胞と滑膜細胞の両方で強く発現しており、STAT3の活性化により、滑膜細胞は腫瘍様の特徴を持ち、急速に増殖し、長く生存し、周囲の関節組織に浸潤するようになることが報告されています。STAT4は、IL-12とIL-23のバランスを調節し、CD4+ T 細胞の Th17 細胞と Th1 細胞への分化を通じて 関節リウマチ炎症に関与します。Treg細胞転写因子である STAT5 などの他のコンポーネントは、Foxp3 とともに Treg 細胞の分化に関与します。 STAT3の阻害によりSTAT5とFoxp3の活性が増加する可能性があるため、STAT5の効果はSTAT3の効果と逆である可能性があることが、さまざまな研究で判明しています。 したがって、Treg細胞の分化を促進し、関節リウマチを制御することができます。Bリンパ球ではSTAT6は IL-4によって活性化されます。プロテオグリカン誘発マウス関節炎モデルでは、IL-4およびSTAT6 欠損により関節炎の重症度が大幅に増加する可能性があります。
文献1］より。上記のデータは2022年12月現在のものです。
2）MAPKシグナル伝達経路
MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) シグナル伝達経路は、遺伝子発現、代謝、遊走、生存、細胞周期進行、アポトーシス、分化などのさまざまな細胞活動の調節に寄与し、関節リウマチの病理学的プロセスにおいて重要な役割を果たします。MAPKシグナル伝達経路が活性化すると、関節軟骨の破壊および滑膜組織の炎症性過形成と密接に相関しています。成長因子、神経伝達物質、ホルモン、ストレス条件、ウイルス、炎症因子などの細胞外シグナルをMAPKシグナル伝達経路に伝達されると、細胞内反応を引き起こします。MAPK伝達経路の3つの主要なサブファミリーは、P38 MAPK、ERK（Extracellular signal-Regulated Kinase）、およびJNK（c-Jun N-terminal Kinase）です。
炎症刺激の後、P38 MAPKが活性化すると、IL-8や単球走化性タンパク質-1 (MCP-1) などの炎症性ケモカインの増加を誘導するカスケードが開始され、滑膜の肥厚が引き起こされます。p38 MAPKは細胞のアポトーシスを阻害し、その結果滑膜組織に多数のT細胞浸潤が生じ、関節リウマチ患者の疾患過程を悪化させることが報告されています。また、p38 MAPKはFLS細胞におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）発現を調節し、軟骨破壊を促進します。ERKはパンヌス形成に関与し、JNKは滑液中におけるコラゲナーゼ産生を調節します。
文献1］より。上記のデータは2022年12月現在のものです。
3）PI3K-AKTシグナル伝達経路
PI3K (Phosphatidylinositol 3 Kinase)-AKTシグナル伝達経路は、細胞外シグナルに応答して増殖、代謝、血管新生、および細胞生存を制御する細胞内経路です。重要な関与遺伝子は、PI3KとプロテインキナーゼB (PKB) です。PI3K-AKTシグナル伝達経路が関節リウマチの発症と相関していることが証明されています。IL-1β、IL-6、IL-17、IL-21、IL-22、TNF-αなどの炎症性分子の発現を刺激することにより、FLS細胞の異常な増殖や滑膜炎症に関与する可能性があります。IL-17、TNF-α、その他のサイトカインは破骨細胞の生成に関与しており、破骨細胞は関節軟骨や骨を破壊し、関節の硬直や変形を引き起こします。PI3K/AKT/mTOR（mammalian Target Of Rapamycin）シグナル伝達経路が関節リウマチにおいて、FLS細胞のオートファジーを阻害し、滑膜細胞の継続的な異常増殖を促進することを示す証拠があります。PI3K/AKT経路の異常な活性化も、VEGFおよびHIF-1αの発現を刺激して血管新生を促進します。これにより、骨が滑膜を介して栄養を得ることができなくなるだけでなく、さまざまな炎症性メディエーターの放出にも関与して、関節リウマチの症状を悪化させます。HIF-1は炎症細胞を活性化し、パンヌスの形成に関与します。
文献1］より。上記のデータは2022年12月現在のものです。
4）SYKシグナル伝達経路
SYK (Spleen tyrosine Kinase) は、B細胞受容体シグナル伝達の中心分子です。 抗シトルリン化ペプチド抗体強陽性の関節リウマチ患者の末梢血B細胞におけるリン酸化SYKのレベルは劇的に増加しています。BTK (Bruton’s tyrosine kinase) はT細胞とナチュラルキラー細胞を除く、B細胞や骨髄細胞などのすべての造血細胞で発現します。BTKは、抗体分泌、クラススイッチ組換え、細胞増殖、炎症誘発性サイトカインの生成を促進します。関節リウマチ患者においては、末梢B細胞中のリン酸化BTKレベルの上昇が見られ、BCRシグナル伝達を介したB細胞の調節異常により自己抗体と炎症性サイトカインが生成され、関節リウマチの進行が促進されます。さらに、BTKは RANKによる骨吸収を媒介し、破骨細胞の増殖と分化を調節します。
文献1］より。上記のデータは2022年12月現在のものです。
5）Wntシグナル伝達経路
Wnt (Wingless/Integrated) シグナル伝達経路は、通常、がんや胚の発生において機能する複雑なタンパク質ネットワークです。Wnt はまた、関節リウマチにおける滑膜炎症および骨代謝の調節において重要な役割を果たします。Wntシグナル伝達経路が関節リウマチ患者の滑膜組織で高度に発現していることはよく知られています。
6）Notchシグナル伝達経路
Notch遺伝子は、高度に保存され、ウニからヒトに至るまでのさまざまな生物の細胞の発達を制御する細胞表面受容体のクラスをコードしています。Notch シグナル伝達は、細胞増殖、多能性前駆細胞の分化、アポトーシス、細胞境界の形成など、正常な細胞形態形成の多くのプロセスに影響を与えます。Notch シグナル伝達の発現と活性化は、滑膜のマクロファージ、FLS細胞を刺激して、関節リウマチを悪化させる炎症誘発性サイトカインを分泌させます。
文献1］より。上記のデータは2022年12月現在のものです。
7）NF-κB
NF-κBは転写因子のひとつで、関節リウマチの病因と密接に関連しています。関節リウマチ患者の滑膜におけるNF-κBの発現は有意な増加が認められます。活性化された NF-κB は、IL-1β、IL-6、TNF-α などのいくつかの炎症誘発性サイトカインの生成を誘導し、関節リウマチの発症を加速します。炎症誘発性炎症性サイトカインは、正のフィードバックを通じて、さらにNF-κBを活性化し、関節リウマチの炎症の悪循環が形成されます。 同時に、過剰なNF-κB 活性化は関節リウマチにおける異常なFLS細胞のアポトーシスを誘導します。FLS細胞の異常なアポトーシスが 関節リウマチ滑膜過形成に関連する重要な要因です。 FLS細胞の異常な細胞アポトーシスが関節組織にさらに蓄積し、破片が軟骨や骨に付着し、関節軟骨と骨の破壊が悪化します。
文献1］より。上記のデータは2022年12月現在のものです。
文献2］より
文献
1］Signaling pathways in rheumatoid arthritis: implications for targeted therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy 2023 8:68. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01331-9
2］New Targets and Strategies for Rheumatoid Arthritis: From Signal Transduction to Epigenetic Aspect. Biomolecules 2023, 13, 766. https://doi.org/10.3390/biom13050766
≪2024年4月22日作成≫
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