後藤内科医院、リウマチ科、内科

生物学的製剤

生物学的製剤

生物学的製剤とは

 生物学的製剤とは化学的に合成されたものではなく、培養細胞や大腸菌などの細菌を利用し作成された、サイトカインなど生体由来の物質や細胞表面の物質などに反応する高分子化合物です。高分子化合物であるため、細胞内に入ることはなく、血液中、細胞外、細胞表面で作用します。具体的な生物学的製剤としては、モノクローナル抗体製剤やレセプターなどとの融合蛋白が関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、ベーチェット病などの治療に使用されています。 下表に日本における各種生物学的製剤の適応疾患について示します。

 

 

 

 

関節リウマチで使用される生物学的製剤

 2019年11月現在、日本で関節リウマチに使用される生物学的製剤は8剤(バイオシミラーを加えると10剤)あります。腫瘍壊死因子(TNF:Tumor necrosis factor)というサイトカインと結合してその作用を阻害するものが5剤(インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ)あります。また、IL-6のレセプターに対する抗体製剤であるトシリズマブ・サリルマブやT細胞の機能を阻害するアバタセプトがあります。

(注)年間薬剤費は平均的な体重の関節リウマチ患者さんの総額(保険の負担割合が3割の方は総額の3割を支払います)です。各薬剤は1年目の薬剤費を算出しています。2年目以降は異なることがあります。インフリキシマブやゴリムマブは投与量の増量が可能なため、増量時には、薬剤費が変わります。トシリズマブやアバタセプトは点滴製剤の薬剤費です。投与期間の短縮・延長でも薬剤費は変わります。また、トシリズマブやアバタセプトは体重により投与量が異なります。キメラ型抗体はヒト由来成分が67-75%、ヒト化抗体ではヒト由来成分が90%程度、ヒト型抗体ではヒト由来成分が100%です。

 

各種生物学的製剤の投与スケジュール(週)


効果不十分の場合、インフリキシマブは投与間隔の短縮も可能です。トシリズマブの場合は毎週投与も可能です。

 

インフリキシマブ(Infliximab、商品名:レミケード)

 インフリキシマブは、遺伝子組換えによって作成されたキメラ型モノクローナル抗体で、1999年米国で、2003年には日本で関節リウマチに対し承認されました。このキメラ型モノクローナル抗体は全体の25%を占めるTNFαと結合する部位がマウス由来の蛋白質(25%)で、その他の部分(75%)がヒト由来の蛋白である合成抗体です。したがって、マウス蛋白部分に対しては、異物と認識され、アレルギー反応をおこすことがあります。また、インフリキシマブを何回も投与しているとインフリキシマブに対する抗体ができて、効果が減弱することがあります。そこで、関節リウマチ患者(他の適応疾患ではMTX併用不要)においては、アレルギー反応やインフリキシマブに対する抗体の産生を抑えるためにMTXとの併用が必要となります。投与方法は、3mg/kgのインフリキシマブを点滴静注(最初は、2時間以上、6週以降問題なければ点滴時間の短縮可能)します。2回目は2週後、3回目は6週後、4回目以降は8週間隔で投与します。3mg/kg、8週間隔で効果不十分の場合は、投与量を10mg/kgまで増量可能で、投与間隔を4週間隔に短縮することもできます。詳しい情報はこちらから

 

インフリキシマブBS(Infliximab BS)

 インフリキシマブ BSはインフリキシマブのバイオシミラーで、2014年日本にて関節リウマチに対し承認されました。数社から製造販売されています。バイオシミラー(シミラーとは類似品ということです)とは、先行バイオ医薬品の特許期間が満了した後、先行バイオ医薬品とは異なる製造業者が開発した後続品で、先行バイオ医薬品と同等/同質の品質・安全性・有効性を有します。バイオ医薬品は分子量が大きく、構造が不均一で複雑なため(高次構造、生物学的特性、凝集体の割合、糖鎖プロファイル、C末端リシン欠損変異体(リシンプロセシング)の割合等)、有効成分の同一性を実証することが困難です。そこで、低分子医薬品のジェネリック(有効成分の同一です)とは異なり、同等性/同質性という概念が導入されました。そのため、ジェネリック申請時よりも多くの様々な試験で同等性/同質性を検証する必要があります。詳しい情報はこちらから

 

エタネルセプト(Etanercept、商品名:エンブレル)

 エタネルセプトは、TNFα受容体とIgG1-Fc部分(ヒトの免疫グロブリンという蛋白の一部)を遺伝子組換えによって合成されたもので、1998年米国で、2005年には日本で関節リウマチに対し承認されました。すべてヒト蛋白でできていますので、MTXとの併用は必ずしも必要ではありません。エタネルセプトはTNFαのみならずTNFβの作用も抑制します。投与方法は25mg 週2回、または50mg 週1回のエタネルセプトを皮下注射します。当院では25mgを週1回投与している患者さんもいます。最初は医院で注射をしますが、自己注射への移行も可能です。詳しい情報はこちらから

 

エタネルセプトBS(Etanercept BS)

 エタネルセプトBSはエタネルセプトのバイオシミラーで、2018年日本にて関節リウマチに対し承認されました。数社から製造販売されています。詳しい情報はこちらから

 

アダリムマブ(Adalimumab、商品名:ヒュミラ)

 アダリムマブはファージディスプレイ法(遺伝子組換え技術の一つ)にて作成されたTNFαに対するヒト型モノクローナル抗体で,2002年米国、2008年日本で関節リウマチに対し承認されました。マウス由来の配列を含んでいないため、理論的には、MTXの併用は不要ですが、欧米に比べ、特に日本で抗薬剤抗体(抗アダリムマブ抗体)が生じやすく、効果の減弱やアレルギー反応を起こす危険性があるため、MTXとの併用が推奨されます。投与方法は2週に1回、40mgのアダリムマブを皮下注射します。自己注射も可能です。この製剤は酸性のため、自己注射で腹部に投与する場合はあまり問題になりませんが、医院で上腕に皮下注射する場合は、注射時の疼痛が問題となることを経験しています。詳しい情報はこちらから

 

ゴリムマブ(Golimumab、商品名:シンポニー)

 ゴリムマブはトランスジェニック法(遺伝子組換え技術の一つ)にて作成されたTNFαに対する第2世代の完全ヒト型モノクローナル抗体で、2009年米国、2011年日本で関節リウマチに対し承認されました。アダリムマブとの違いは、製造方法が異なるため、ヒトの抗体と同じ構造になるよう作られていて、抗薬剤抗体(抗ゴリムマブ抗体)が生じにくい点(投与継続率が高い:投与開始1年後に85%の患者さんがゴリムマブを継続していた)と、中性で刺激が少ないため、注射時の痛みが強くない点です。投与方法はMTX併用時は4週に1回ゴリムマブ50mgを、MTXが非併用時、あるいは併用していても50mgで効果が不十分なときにはゴリムマブ100mgを、4週に1回皮下注射します。残念ながら、自己注射はできません。詳しい情報はこちらから

 

セルトリズマブ・ペゴル(Certolizumab pegol、商品名:シムジア)

 セルトリズマブ・ペゴルはヒト化抗TNFモノクローナル抗体のFab’断片(抗体の一部でTNF結合部位を含む)を化学物質であるポリエチレン・グリコール(PEG)に融合させた(PEG化)製剤で、2009年米国で、2013年日本で関節リウマチに対し適応となった5番目のTNF阻害薬です。PEG化によって、生体内での安定性が高まり、抗原性が低下(抗セルトリズマブ・ペゴル抗体ができにくい)したりすることにより、より長い時間薬物が血中にとどまり、セルトリズマブ・ペゴルの効果が持続すると考えられています。投与方法は0,2,4週目はセルトリズマブ・ペゴル 400mg、6週目以降は2週に1回200mgずつ皮下注射します。症状が安定すれば、4週に1回400mg投与も可能です。自己注射可能です。本剤単独でも,またMTXとの併用でも使用されます。詳しい情報はこちらから

 

トシリズマブ(Tocilizumab、商品名:アクテムラ)

 トシリズマブは日本(大阪大学)で開発されたヒト化抗ヒトIL-6(インターロイキン-6)レセプターモノクローナル抗体で、2008年に日本で関節リウマチの適応追加が承認されました。トシリズマブは、炎症誘発性サイトカインであるIL-6の活性を抑制することで関節の炎症のみならず、全身症状(疲労、貧血、低アルブミン血症、CRP高値など)を改善します。そのため、感染症などが発生した場合、CRP上昇が見られないことがあるため、感染症の発見が遅れないように注意する必要があります。トシリズマブには点滴製剤と皮下注製剤(自己注射可能)があります。点滴の場合(1回の点滴時間は1時間程度)、4週間隔で8mg/kgのトシリズマブを投与します。皮下注の場合、シリンジとオートインジェクターと2種類の製剤があり、トシリズマブ 162mgを2週に1回投与します。効果不十分の場合、皮下注を毎週行うことも可能です。トシリズマブの場合、単独投与でもMTX併用でも有効性が示されています。詳しい情報はこちらから。 

 

サリルマブ(Sarilumab、商品名:ケブザラ)

 サリルマブは完全ヒト型抗IL-6レセプターモノクローナル抗体で、2017年日本で関節リウマチに対し適応となりました。投与法としては、150mg、または200mgを2週に1回皮下注します。本剤単独でも,また疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)との併用も可能です。詳しい情報はこちらから

 

アバタセプト(Abatacept、商品名:オレンシア)

 アバタセプトはヒト細胞障害性Tリンパ球抗原-4(Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Antigen-4:CTLA-4)の細胞外部分とヒトIgG1-Fc部分(ヒトの免疫グロブリンという蛋白の一部)で構成された遺伝子組換え融合タンパク質です。2005年米国、2010年日本にて関節リウマチに対し承認されました。免疫応答において、抗原を認識し処理を行うマクロファージなどの抗原提示細胞は、続いてTリンパ球に刺激シグナルを送ります。この刺激シグナルがうまく伝達されるためには、抗原分子が抗原提示細胞からTリンパ球に提示されるのと同時に、抗原提示細胞表面のCD80/86とTリンパ球上のCD28が結合する必要があります。CTLA-4はこのCD80/86とCD28の相互作用を阻害することにより、Tリンパ球の活性化を抑制し、効果を発揮します。アバタセプトはMTX併用でも非併用でも投与可能です。投与方法:点滴製剤の場合、初回投与後、2週、4週に投与し、以後4週間の間隔で投与します。体重60kg未満の方は、500mg、60kg以上100kg以下の方は、750mg、100kgを超える方は、1g点滴します。皮下注製剤の場合、125mgアバタセプトを毎週皮下注射します。自己注射も可能です。詳しい情報はこちらから

 

生物学的製剤をどのように選ぶか

 2014年の日本リウマチ学会にてBio 7製剤はいずれも「強い」推奨と評価されました。効果と安全性に関するクリニカルクエスチョンを設定し、コクランやPub Med、医学中央雑誌などの系統的レビューを実施されました。エビデンスに基づいて推奨文と推奨の強さ(強・弱)を策定の上、リウマチ専門医、統計学者、医薬経済学者、患者団体の代表が同意度を算出し(5点満点)、4点以上を採用としました。個々の患者のリスクとベネフィットを勘案すべきとしたものの、Bio 7製剤の推奨の強さはいずれも「強い」とされました。すなわち、Bio7製剤はどれを選んでもほぼ同じで優劣をつけ難いということになります。

 Josef SmolenもNat. Rev. Rheumatol. 11(2015);276-289も下図のごとく抗TNF製剤、抗IL-6R抗体、アバタセプト、抗B cell抗体いずれも、MTX naive>MTX experienced>Anti-TNF expeiencedの順で効果が減弱していくことより、生物学的製剤はTargetが異なっていても、同じ経路をブロックしているのかもしれないと述べています。

 

 どのように生物学的製剤を選ぶかに関しては、統一見解はなく、下記のような提案がされています。

 ABT:アバタセプト、ADA:アダリムマブ、CZB:セルトリズマブ・ペゴル、ETN:エタネルセプト、GOL:ゴリムマブ、IFXT:インフリキシマブ、TCZ:トシリズマブ

 


この図は肥満(BMIが高い)の関節リウマチ患者では、体重あたり同じ量のインフリキマブ、アダリムマブ、エタネルセプトを投与しても、効果が減弱することを表しています。

 

生物学的製剤の副作用について

 各種生物学的製剤で共通して注意すべき副作用は感染症です。細菌性肺炎、結核、ニューモシスチス肺炎、帯状疱疹、B型肝炎の再活性化などが問題となります。そのため、生物学的製剤投与前に、下記の検査を施行する必要があります。

 

 生物学的製剤のなかでは、アバタセプトでは日本ならびに米国の調査で見たところ、重篤な感染症が少ない傾向が見られました。

 


 そのほかの生物学的製剤全般で注意すべき副作用としては投与時反応です。特にインフリキシマブでは製剤中にマウスの蛋白を含みますので、アナフィラキシーなどの強いアレルギー反応が起こることがあります。心不全、間質性肺炎、悪性腫瘍がみられることがあります。また、抗TNF製剤で注意すべき副作用としては、自己抗体の出現、脱髄疾患、乾癬などがあります。トシリズマブでは、血清コレステロール値の上昇、腸管穿孔、好中球数減少などが認められることがあります。

 

結核と関節リウマチ

対象:国立病院を中心とした全国規模リウマチ性疾患データベース(NinJa)に登録された関節リウマチ患者67,104人。
方法:結核の標準化罹病率(standardized incident ratio;SIR=実測罹患数/期待罹患数)を算出。
結果:10年間の追跡期間中、51人に結核が発症し、SIRは3.48でした。結核を発症した51人(男性15人、女性36人)の平均年齢は65.0歳、RA平均罹病期間は11.3年で、肺外結核が21.6%に認められました。生物学的製剤投与の有無別に、10年間のSIRを見ると、生物学的製剤投与患者は2.64、非投与患者は3.69と、生物学的製剤を投与している患者の方が、結核のSIRが低いという結果でした。
考察:関節リウマチ患者のSIRは、2007-08年度をピークに低下傾向を示し、生物学的製剤投与による増加は認められませんでした。この理由として、生物学的製剤の導入にあたり、ガイドラインに従って結核のスクリーニングや化学予防などが適切に施行されていることが考えられました。

 

ニューモシスチス肺炎と関節リウマチ

 ニューモシスチス肺炎(PCP)は、酵母様真菌Pneumocystis jiroveciiによって引き起こされる日和見感染症で、生物学的製剤を含む関節リウマチ治療中に、最も注意すべき有害事象とされています。
 PCP発症群では非発症群に比べて、有意に年齢が高く(65.2歳 対 55.2歳、p<0.001)、女性の割合が低く(68.0% 対 84.2%、p=0.007)、呼吸器疾患の合併率が高く(48.0% 対 14.3%、p<0.001)、糖尿病の合併率が高い(24.0% 対 6.8%、p<0.001)ことが明らかとなりました。また、経口ステロイド薬の併用率(86.0% 対 66.0%、p=0.005)が高く、1日当たりのステロイドも多く投与されていました(プレドニゾロン換算 9.5mg 対 6.0mg、p=0.005)。65歳以上の高齢者、呼吸器疾患の合併、糖尿病の合併、1日当たりのプレドニゾロン投与量が5mg以上の4つ危険因子のうち、2つ以上を有する関節リウマチ患者にはST合剤によるPCP予防を考慮すべきです。

 

免疫抑制療法下におけるB型肝炎ウイルス再活性化

 HBV (B型肝炎ウイルス)キャリアに免疫抑制・化学療法を施行すると、血清HBV-DNA 量が増加し、治療中または終了後に免疫学的均衡が破綻し、致死的な重症肝炎を発症する場合があります。一方,臨床的には治癒状態と考えられていたHBV 既往感染例においても、強力な免疫抑制・化学療法に伴ってHBV-DNA が血清に検出されるようになり、キャリア発症例と同様に血清HBV-DNA 量が増加すると肝炎を発症する場合があることが注目を集めています。このような、HBV キャリアまたはHBV 既往感染例での免疫抑制・化学療法に伴う血清HBV-DNA 量の増加を「HBV 再活性化」と呼びます。HBV 既往感染例のHBV 再活性化に起因する肝炎を「de novo のB 型肝炎」と称します。de novo のB 型肝炎は劇症化する頻度が高率で、一旦劇症化すると極めて生命予後が不良で、死に至ることもあります。

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